破解试管婴儿胚胎着床难——种好“种子” 培厚“土壤”

我国内地第一例试管婴儿诞生于1988年，试管婴儿技术历经36年的发展，取得了许多里程碑式的进展。但是，仍有超过50%～60%的试管婴儿周期发生胚胎着床失败，反复着床失败发生率约为10%～20%，且临床尚无明确有效的治疗措施。上海交通大学医学院附属仁济医院副院长、生殖医学科主任孙贇教授领衔的团队，聚焦着床障碍疾病这一生殖难题开展研究，取得系列原创成果。近期，该团队“着床障碍疾病精准防治及个体化助孕策略的建立和推广应用”相关成果，荣获中华医学科技奖医学科学技术奖一等奖。

孕育新生命就像种庄稼，要有优质的种子、肥沃的土壤、适宜的生长环境以及必要的生命支持。“种子是女性卵子和男方精子结合形成的胚胎，土壤是子宫内膜，环境是宫腔环境以及外在的环境，生命支持是个体化、精准化、人性化、微创化的治疗手段。”孙贇介绍，“试管婴儿技术包括取卵、受精、胚胎培育和移植等步骤，涉及生殖妇科、生殖男科、胚胎学、生殖遗传、超声医学、护理学等不同学科的紧密协作，每一步都至关重要且环环相扣。提高胚胎种植率，要把握关键节点，采取个体化的治疗策略。”

种“种子”，即胚胎移植，是破解着床障碍的首个关键节点。孙贇介绍，胚胎移植有新鲜胚胎移植和冷冻胚胎移植两种选择。新鲜胚胎是指取卵后卵子和精子结合形成受精卵，受精卵在体外培养一段时间之后形成的胚胎；可直接进行移植，无需存储。冷冻胚胎是将体外培养的新鲜胚胎，存置于零下196摄氏度的液氮罐环境中，得以长时间保存的胚胎；可以在促排卵后母体各项激素指标回归正常时进行移植。

“如果女性取卵后身体状况良好、激素水平正常、子宫内膜发育良好，且无输卵管积水、宫腔粘连等影响胚胎着床的不利因素，我们会建议她选择新鲜胚胎移植。反之，则建议冷冻胚胎移植。”孙贇说。此时，会有准爸妈担心：冷冻胚胎移植是否安全？妊娠率会不会降低？经过“冷冻—复苏”后，胚胎的成长是否会受到影响？

对于这一系列问题，国际上存在一定争议。而且长久以来，国内外针对着床障碍治疗策略的研究多为回顾性及小样本研究，缺少高质量临床研究数据。为了找到答案，孙贇团队开启了从0到1的探索。

该团队以活产率为主要结局指标，联合全国20家生殖中心，纳入2157名正常排卵的不孕患者，开展生殖领域国际最大样本量的多中心前瞻性随机对照临床研究。利用4年时间全程记录冷冻胚胎与新鲜胚胎移植患者的孕产期及母婴健康状况，随访至新生儿分娩。

研究结果显示，冷冻胚胎移植与新鲜胚胎移植活产率、孕产期并发症及新生儿结局均无显著差异，冷冻胚胎移植组发生中度或重度卵巢过度刺激综合征的风险显著低于新鲜胚胎移植组。“在安全性和成功率没有太大差别的情况下，选择冷冻胚胎移植还是新鲜胚胎移植，要结合准妈妈当时的身体状况、激素、子宫环境与胚胎情况。”孙贇表示。

据介绍，这一研究结果为临床提供了A级循证医学证据：对于正常排卵人群，两种胚胎移植策略均可选择，临床结局无明显差异；对于多囊卵巢综合征人群，冷冻胚胎移植是既安全又有效的策略；对于需进行胚胎植入前遗传学筛查的人群，冷冻胚胎移植能留出更充分的时间检测胚胎，是更优的治疗方案；对于卵巢反应不良的人群，目前的研究证据等级较弱，仍需根据患者情况进一步研判。

从2018年起，小吴和丈夫刘先生便开启了“试管婴儿”之路。

彼时，夫妻俩备孕两年无果，到当地医院检查后发现，小吴患有双侧输卵管梗阻，刘先生为畸形精子症。所幸小吴的卵巢功能及子宫内膜形态均在良好水平，适合应用试管婴儿技术。然而，小吴经历了5次胚胎移植，均未受孕成功。当地医生对小吴进行了多次检查，结果均显示无异常。夫妻俩不想放弃，便找到了仁济医院生殖医学科的专家。

“小吴是典型的不明原因的反复着床失败病例，我们考虑她的子宫内膜容受性出了问题。”孙贇说。众所周知，播种要选在合适的时间，才能够让种子生根发芽。同理，子宫内膜在特定的窗口期才允许胚胎顺利着床，这便是子宫内膜容受性，这个时期称为种植窗。

研究发现，大部分患者排卵后的5～9天是子宫内膜的种植窗。在反复着床失败人群中，有些人的种植窗推迟到排卵10天后，有的则提前到排卵后3～4天。有些人的种植窗没有问题，但是子宫内膜较薄、接受胚胎的能力差，需做好提前干预和后期维护。“早一步春芽不发，晚一步错过谷花。对于这类患者，精准分析病因、进行个体化治疗是助其成功受孕的关键。”孙贇表示。

由此，孙贇团队提出“子宫内膜容受性全时程评估”理念，从关注种植窗拓展为关注连贯时序的3个时期——胚胎着床前的起始期、着床窗口的建立期和胚胎着床后的维持期。

经过检查，孙贇发现小吴的子宫内膜种植窗维持时间很短，并且种植窗存在明显的滞后。于是，其团队联合妇科内分泌、生殖腔镜、生殖影像、中医等学科组建多学科团队，对小吴进行综合治疗，提高其子宫内膜血供，改善子宫环境，为其重新建立了种植窗。小吴经过一次胚胎移植便成功受孕，并在产科保驾护航下诞下一个健康宝宝。

如今，孙贇团队已构建大规模数据库及生物样本库，从转录、蛋白、代谢、翻译后修饰等多角度，阐释子宫内膜容受性的全时程调控机制，绘制了子宫内膜容受性的调控基因网络图谱，为子宫内膜容受性的个体化评估提供了理论依据。

仁济医院生殖医学科成立于2001年，是上海市人类辅助生殖技术质控中心挂靠单位，也是全市唯一的精子库的所在地。每年有1万余名试管婴儿在这里诞生，试管婴儿成功率高达60%，稳居上海市首位、在全国领先。

从医28年的孙贇，与仁济医院生殖医学科共同成长。“我们刚开始应用试管婴儿技术的时候，为提高成功率，会一次移植多个胚胎，极易造成多胎妊娠的结局。同时，受传统观念的影响，很多尝试试管婴儿技术的父母希望一次孕育双胞胎。但多胎妊娠无论是对孕妇还是宝宝而言，都可能带来一些风险。”孙贇介绍，“孕妇出现妊娠期高血压、妊娠期糖尿病、妊娠剧吐等并发症的风险会明显增高，新生儿出现早产、低体重、脑瘫的概率也会增加。”

为破解这一问题，孙贇团队不断探索。“先要提高技术水平，这样医生才有信心只放一个胚胎。此外，要做好科普宣教，让老百姓知道多胎妊娠的弊端。”孙贇表示。

据介绍，作为上海市人类辅助生殖技术质控中心，仁济医院生殖医学科总结分析了10余年来关于多胎妊娠严重威胁母婴安全的临床数据，并上报上海市卫生健康委，引起高度重视。之后，上海市在全国率先推广实施系列优化胚胎移植策略，以大幅降低多胎率。

2013年，上海市在全国率先出台地方人类辅助生殖技术规范和标准——《上海市人类辅助生殖技术规范》，规定每周期移植胚胎数目不超过2枚，并对多胎妊娠高危人群实施选择性单胚胎移植。2014年至2017年，上海市辅助生殖助孕多胎率从35%降至22%（全国同期为35%）。2018年，上海市对首次移植全面推广单胚胎移植策略。2019年至2021年，该市辅助生殖助孕多胎率从22%迅速降至12%（全国同期为30%）。

“通过优化胚胎移植策略降低多胎率，减少了孕产期及新生儿并发症，保障了母婴安全，同时也减轻了妇幼保健的医疗负担。”孙贇表示。